碳碳鍵（C(sp³)–C(sp³)）是有機分子三維結(jié)構(gòu)的核心化學鍵，其斷裂重組反應可以實現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的快速改造與重構(gòu)，能為藥物分子合成提供新穎、高效的合成方法。然而碳碳單鍵的高鍵能、弱極化等特性使得這類轉(zhuǎn)化反應尤為挑戰(zhàn)。特別是基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)碳中心實現(xiàn)手性富集這一課題，至今尚未得到有效解決。近日，中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室的左智偉課題組（課題組網(wǎng)站連接：http://zuogroup.sioc.ac.cn）利用配體金屬電荷轉(zhuǎn)移催化（LMCT catalysis）策略，首次實現(xiàn)了非張力碳碳鍵斷裂-立體重組，為仲醇和叔醇的不對稱合成提出了新范式。該催化體系建立了手性放大和手性富集的新過程，突破了去消旋化反應不能應用于連續(xù)手性和季碳手性的局限，通過系統(tǒng)性機理研究，進一步揭示了去消旋化反應中催化劑手性放大的倍增效應和立體選擇性乘積公式（er=k_Rk_-S/k_Sk_-R）。相關(guān)研究成果以《Multiplicative enhancement of stereoenrichment by a single catalyst for deracemization of alcohols》為題，于2023年10月26日在線發(fā)表于《科學》雜志（DOI：10.1126/science.adj0040），中國科學院上海有機化學研究所是論文唯一通訊單位。

　　左智偉課題組一直致力于惰性鍵選擇性轉(zhuǎn)化研究，結(jié)合金屬有機和光化學，提出并發(fā)展了LMCT催化和自由基介導惰性鍵均裂的協(xié)同策略（Chem Rev. 2022, 122, 2429），針對碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化一般需要依賴張力釋放或?qū)蜉o助活化等挑戰(zhàn)，建立了LMCT催化烷氧自由基介導的非張力碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化新體系，在過去幾年中利用碳碳鍵作為非傳統(tǒng)官能團實現(xiàn)了一系列轉(zhuǎn)化反應（JACS. 2021, 143, 4896. ACIE. 2021, 60, 5370. Chem. 2020, 6, 266; JACS. 2019, 141, 10556; JACS. 2018, 140, 13580; ACIE. 2016, 55, 15319）。碳碳鍵斷裂之后如果能夠再次形成，融合LMCT 催化和不對稱催化模式，實現(xiàn)碳碳鍵斷裂-立體重組的新過程，就能直接將消旋體轉(zhuǎn)化為光學活性產(chǎn)品，為去消旋化提供新途徑。相比于立體選擇性 鍵光敏異構(gòu)化（Bach, et al. Nature 2018,564,240）和立體選擇性碳氫鍵可逆形成為代表的策略（Knowles, et al. Science 2019, 366, 364;Luo, et al. Science 2022, 375, 869; Jiang, et al. ACIE. 2022, 61, e202211241），這一途徑能夠利用碳碳鍵的結(jié)構(gòu)性優(yōu)勢，實現(xiàn)連續(xù)手性中心和季碳手性中心的去消旋化。

　　圖 1. 通過對映選擇性碳碳鍵斷裂重組策略實現(xiàn)催化去消旋化的范例

　　手性醇是藥物分子的重要合成砌塊，雖然已有很多優(yōu)異的不對稱催化合成反應被報道，但是含多個手性中心的醇類化合物仍然是頗具挑戰(zhàn)性的合成目標?？紤]到消旋體可以用經(jīng)典的加成反應快速合成，實現(xiàn)醇的去消旋化就能為這一難題提供有效的解決思路。以2-苯基環(huán)戊醇為例，該分子存在兩個連續(xù)手性中心，有4個可能的立體異構(gòu)體，LMCT催化去消旋化反應可以將消旋體混合物高選擇性的轉(zhuǎn)化為其中一個異構(gòu)體（1S，2R）(圖2)。在LED燈照射下, 反應僅需使用手性磷酸和鈦催化劑就可以獲得優(yōu)異的立體選擇性，不需要外加任何當量氧化還原試劑。

　　圖 2. 反應條件優(yōu)化

　　如圖3所示，這種基于Ti-LMCT的光催化去消旋化策略適用于一系列具有連續(xù)手性中心或全取代季碳手性中心的外消旋醇。Zamifenacin，哌立度酯和貝尼地平等藥物中的基本結(jié)構(gòu)單元手性3-羥基哌啶也可以通過去消旋化實現(xiàn)手性富集。該去消旋化反應對于全取代季碳手性中心的叔醇底物同樣適用， -位被不同電性芳環(huán)或烷基取代的3-羥基哌啶叔醇可以成功實現(xiàn)三級碳手性中心的構(gòu)建。值得一提的是，即使是高張力的環(huán)丁醇類化合物仍能很好的兼容。另外，七元環(huán)的仲醇和叔醇也能適用于去消旋化反應。

　　圖 3. 環(huán)狀醇底物范圍

　　進一步探索發(fā)現(xiàn)此反應對于鏈狀醇也同樣適用。1, 2-二芳基取代的氨基醇是手性配體合成的重要砌塊，傳統(tǒng)方法路線長且難以實現(xiàn)高的立體選擇性。當以手性雙惡唑啉L8作為配體時，Ti-LMCT催化體系以優(yōu)異的收率和立體選擇性實現(xiàn)了氨基醇的消旋化，為這一類重要的手性配體砌塊提供了實用的合成方法。

　　圖4. 非環(huán)狀醇去消旋化反應

　　為了探究反應可能的機理，作者首先通過氘代實驗排除了HAT或串聯(lián)的氧化還原過程作為可能的去消旋化途徑(圖5A)。使用消旋順式、反式、或(1R, 2R)-2-苯基環(huán)戊醇，反應均以相同的立體選擇性立體匯聚式的得到(1S, 2S)-構(gòu)型產(chǎn)物，支持了反應經(jīng)由C–C鍵斷裂生成了共同的前手性中間體(圖5B)。在獲得[Ti(IV)L]配合物單晶（XRD 確認）的基礎(chǔ)上，作者原位合成了配合物[Ti(IV)L(OR)]，并通過¹H NMR以及DOSY表征了其結(jié)構(gòu)。穩(wěn)態(tài)光解實驗驗證了Ti(IV)配合物的LMCT均裂過程(圖5C)。對于環(huán)烷醇類底物14，通過EPR實驗監(jiān)測到由烷氧自由基快速斷裂所產(chǎn)生的烷基自由基分別被DMPO和 PBN捕獲得到的加合物的信號。為了進一步驗證反應中醛作為關(guān)鍵中間體，作者進行了交叉實驗，在氨基醇46的去消旋化體系中加入活性更高的對氟苯甲醛，新的對氟取代氨基醇的生成明確支持了醛和 -斷裂產(chǎn)生的碳中心自由基作為去消旋化反應中的共同中間體。以上機理實驗都支持反應經(jīng)歷了自由基介導的C–C鍵斷裂和C–C鍵形成的反應途徑。

　　最后作者對碳碳鍵斷裂和形成步驟中的立體選擇性控制和產(chǎn)物er值的關(guān)系進行了探討。以氨基醇底物46為例，成鍵步驟的立體誘導可以通過syn-46底物的初始動力學結(jié)果估算，在反應的初始階段，新形成anti-46的er值(75:25)可近似為成鍵步驟的選擇性，即k_R/k_S = 3:1。這一結(jié)果可以進一步通過醛52和亞胺54在TiCl₃, L8存在下還原偶聯(lián)反應的選擇性確認。接著，通過向反應體系中加入大量自由基捕獲試劑55實現(xiàn)基于對映選擇性C–C鍵斷裂的動力學拆分，氨基醇46斷鍵過程的選擇性可估算為k-_S/k-_R = 8.1:1。經(jīng)過簡單的動力學方程推導，可以得到立體選擇性乘積公式 (er = k_Rk-_S/k_Sk-_R)，由此可以預測達到平衡時產(chǎn)物最終的立體選擇性為96:4 er，這與去消旋化反應的實驗值(er 97:3)基本一致，驗證了去消旋化反應中催化劑手性放大的倍增效應。

　　該研究基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)過程實現(xiàn)手性富集，為手性醇的高效高立體選擇性合成提供了新策略，拓展了 LMCT 催化在不對稱合成中的應用，為去消旋化反應的研究提供了新思路，闡釋了碳碳鍵選擇性斷裂與重組的新機制和催化劑手性放大的倍增效應，為不對稱催化策略和催化劑的設計與優(yōu)化提供了新思路。

　　圖 5. 初步反應機理研究

　　 該論文的共同第一作者為中國科學院上海有機化學研究所博士生文璐、研究助理丁佳、博士生段凌霏，左智偉研究員為通訊作者，分析測試中心吳劍博士提供了核磁共振測試方面的支持。該研究得到了國家杰出青年科學基金，科技部重點研發(fā)計劃，中科院上海分院基礎(chǔ)研究特區(qū)計劃的大力資助。