脂質體、外泌體等納米制劑在疾病治療領域已有廣泛應用，但仍存在體內停留時間短、清除速率快等挑戰(zhàn)，合適的遞送載體可改善其體內行為，達到更好的治療效果。關于藥物分子的遞送研究已持續(xù)幾十年，而對于納米粒遞送的研究卻極少，且分子水平的治療劑適用的載體通常無法遞送納米粒。所以，制備生物安全、具有開放孔道、孔徑在納米尺度范圍的多孔載體，用于納米粒的遞送，將為藥物遞送開辟新思路。

2024年1月30日，中國科學院上海藥物研究所張繼穩(wěn)團隊與沈陽藥科大學王淑君團隊聯(lián)合在Small Structures上發(fā)表了題為“Supramolecular Nano-Grid Platform to Load and Deliver Liposomes and Exosomes”的研究論文。該研究以環(huán)糊精為基本結構單元，構建了一種新型的納米網格結構載體，其不僅具有pH/H₂O₂雙響應性，還能通過多孔網狀的納米結構負載脂質體和外泌體：將脂質體靶向遞送到肺部并延長其體內作用時間，實現(xiàn)外泌體遞送并達到長時間釋放效果。

研究人員基于環(huán)糊精金屬有機骨架的有序結構，針對環(huán)糊精單元上不同位點的羥基活性差異，采用對稱型硼酸酯鍵交聯(lián)劑，對其進行交聯(lián)，通過控制反應條件，得到納米網格狀和球形兩種不同結構特征的硼化有機骨架（BOF）。其中，納米網格狀結構由數(shù)十納米直徑的纖維交織而成，分布有10-300 nm的開放空間。硼酸酯鍵交聯(lián)劑賦予BOF以pH/H₂O₂雙響應性，其在生理pH環(huán)境下穩(wěn)定、在炎癥或腫瘤內環(huán)境下迅速降解，在pH 7.4時的半衰期是pH 5.0的467倍，H₂O₂存在時降解速率顯著加快。

納米網格結構和球狀結構的BOF

研究表明，納米網格狀結構的BOF（N-BOF）比球狀BOF（S-BOF）具有更好的脂質體俘獲效果，并能顯著改變脂質體在小鼠體內的生物分布：游離脂質體在肺部幾乎沒有分布，負載于N-BOF后，脂質體在肺部的熒光信號顯著增強，肺部生物利用度提高約90倍。

N-BOF的脂質體負載能力及對脂質體生物分布的影響

牛奶外泌體的粒徑為50-150 nm，處于N-BOF孔徑的主要分布范圍內。N-BOF對牛奶外泌體具有良好的俘獲效果，利用透射電鏡可以觀察到脂質雙層結構的外泌體分布在N-BOF顆粒上。N-BOF能夠響應性釋放所負載的外泌體，在pH 7.7環(huán)境中，14天內N-BOF對外泌體的釋放量為14%，而pH 6.0環(huán)境下釋放量則為21%，且釋放出的外泌體仍能保持完整的結構。

N-BOF對牛奶外泌體的俘獲及pH響應性釋放

上海藥物所碩士研究生李晶為本文第一作者，上海藥物所碩士研究生馬武珍進行了外泌體部分的研究，沈陽藥科大學博士研究生楊伯陽完成脂質體制備。上海藥物所張繼穩(wěn)研究員、伍麗副研究員和沈陽藥科大學王淑君教授為本文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。

全文鏈接：http://doi.org/10.1002/sstr.202300487