4月3日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組在國際學(xué)術(shù)期刊EMBO Mol?Med在線發(fā)表了題為“Genome-wide CRISPR screens identify PKMYT1 as a therapeutic target in pancreatic ductal adenocarcinoma”的合作研究論文。該研究篩選并鑒定出胰腺癌新型治療靶點(diǎn)PKMYT1并揭示該靶點(diǎn)的功能和分子機(jī)制, 提供了靶向PKMYT1治療胰腺癌的臨床前實驗數(shù)據(jù)。

胰腺癌是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的“癌中之王”，其發(fā)現(xiàn)難、進(jìn)展快、致死率高，病人早期沒有明顯癥狀，一旦確診多數(shù)已失去手術(shù)指征，臨床上急需有效的治療手段。近年來, 胰腺癌分子靶向治療取得了突破性進(jìn)展, 如KRAS G12C突變的胰腺癌(~1%)、BRCA突變的胰腺癌(<9%)對靶向治療有效, 由于突變頻率低，現(xiàn)階段適用靶向治療的胰腺癌病人有限。

博士后王思敏在王躍祥研究員的指導(dǎo)下，通過全基因組CRISPR系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)PKMYT1是特異性調(diào)控胰腺癌增殖和進(jìn)展的關(guān)鍵基因。PKMYT1基因在胰腺癌中存在一定程度的基因組擴(kuò)增，且PKMYT1的高表達(dá)與病人不良預(yù)后正相關(guān)。利用一系列體外、體內(nèi)胰腺癌模型證明PKMYT1敲除導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生大量DNA損傷并出現(xiàn)細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤增殖和進(jìn)展。利用蛋白質(zhì)質(zhì)譜篩選揭示PKMYT1在胰腺癌中除了具有經(jīng)典的CDK1激酶功能外，PKMYT1還通過調(diào)控PLK1的表達(dá)和磷酸化發(fā)揮致癌作用。最后，利用多種臨床前人源胰腺癌模型評價了PKMYT1抑制劑的有效性和安全性，證明靶向PKMYT1是集有效性和安全性于一體的胰腺癌治療策略。

營養(yǎng)與健康所博士后王思敏為本論文第一作者，營養(yǎng)與健康所王躍祥研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科主任王理偉教授為本論文共同通訊作者。該研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院崔玖潔副教授、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院楊升教授、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院盧媛教授、營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心實驗動物技術(shù)平臺翁忠輝和王愷的支持與幫助。此項成果得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃專項、國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會基礎(chǔ)研究領(lǐng)域重點(diǎn)項目的支持，同時得到營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心的支持。

研究論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44321-024-00060-y

PKMYT1調(diào)控胰腺癌增殖和進(jìn)展的模式圖

（左）：PKMYT1高表達(dá)，G2/M期可進(jìn)行DNA損傷修復(fù)，癌細(xì)胞持續(xù)增殖。（右）：PKMYT1抑制，下游信號改變（PLK1、CDK1、PRKDC等），G2/M檢驗點(diǎn)功能異常，癌細(xì)胞積累大量DNA損傷，導(dǎo)致凋亡。靶向PKMYT1是集有效性和安全性于一體的胰腺癌治療策略