砷在自然界中廣泛存在，其暴露可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)毒性。作為一種重要的表觀遺傳機(jī)制，組蛋白修飾通過調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，但其在砷暴露導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙中的作用機(jī)制仍不清楚。此外，砷暴露導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損傷是否具有傳代效應(yīng)也有待研究。

中國科學(xué)院城市環(huán)境研究所環(huán)境健康研究組（黃清育團(tuán)隊(duì)）通過分析無機(jī)砷（NaAsO2）暴露對雄性大鼠（F0代）海馬組織中學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因表達(dá)、組蛋白修飾（甲基化/乙?；┘跋嚓P(guān)代謝物的影響，揭示了砷誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶功能損傷的表觀遺傳機(jī)制，并探討了該神經(jīng)毒性的傳代效應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，砷暴露后大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力顯著降低，學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因Bdnf、c-Fos、mGlur1、Nmdar1、Gria2表達(dá)下調(diào)。組蛋白H3K4me1/2/3、H3K4ac水平降低，而H3K9me1/2/3、H3K9ac水平升高。無機(jī)三價(jià)砷在海馬中主要代謝為有機(jī)砷DMA；組蛋白甲基化相關(guān)代謝物Met、SAH、α-KG，及乙?；嚓P(guān)代謝物Acetyl-CoA、CoA-SH、NAD+、NADH水平也發(fā)生改變。組蛋白H3K9甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄，而H3K4甲基化和組蛋白乙?；龠M(jìn)基因表達(dá)。因此，我們認(rèn)為：砷可通過自身甲基化及改變海馬代謝，減弱H3K4me1/2/3、H3K4ac并增強(qiáng)H3K9me1/2/3，從而抑制相關(guān)基因表達(dá)，最終損害學(xué)習(xí)記憶功能。此外，來源于砷暴露F0代大鼠的F2代雄性仔鼠的學(xué)習(xí)記憶能力也降低，表明砷誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙具有跨代遺傳效應(yīng)。機(jī)制上，父代砷暴露通過抑制H3K4me2并增強(qiáng)H3K9me1/2/3，下調(diào)c-Fos、mGlur1、Nmdar1基因表達(dá)，從而導(dǎo)致F2代仔鼠的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，實(shí)現(xiàn)跨代遺傳。

研究成果以Transgenerational Effects of Arsenic Exposure on Learning and Memory in Rats: Crosstalk between Arsenic Methylation,Hippocampal Metabolism,and Histone Modifications為題發(fā)表在環(huán)境領(lǐng)域權(quán)威期刊Environmental Science & Technology。城市環(huán)境研究所與福建醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士生華煒楨和城市環(huán)境所碩士畢業(yè)生韓薛婧娉為共同第一作者，黃清育研究員為通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（22076179，21677142），福建省自然科學(xué)基金（2022J06033）和廈門市青年創(chuàng)新基金（3502Z20206091）的資助。

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砷暴露誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶障礙的跨代遺傳效應(yīng)與機(jī)制