5月9日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所Andrew ?E.Teschendorff研究組在學術期刊Nature Aging上，發(fā)表了標題為“Quantifying the stochastic component of epigenetic aging”的研究論文。文章論證了表觀遺傳時鐘的一個重要組成部分來自誘導隨機DNA甲基化變化的生物機制，表明表觀遺傳時鐘在預測實際年齡方面越準確，時鐘的潛在隨機成分就越大。相反，表觀遺傳時鐘在預測生理年齡方面有更好的表現(xiàn)，具有更強的非隨機成分。研究結(jié)果體現(xiàn)了增加或減少生理年齡的過程本質(zhì)上是非隨機的，而表觀遺傳時鐘常規(guī)的指針走動是由DNA甲基化變化增加的內(nèi)在隨機過程決定的。

十多年前，研究人員觀察到DNA的表觀遺傳共價修飾，即DNA甲基化，隨著年齡的增長而改變，這種改變在很大程度上與細胞和組織類型無關。此后不久，表觀遺傳DNA甲基化時鐘被開發(fā)出來，根據(jù)受試者的DNA樣本，它可以相當準確地預測該人的實際年齡，在某種程度上它還可以預測該人的生理年齡。到目前為止，表觀遺傳時鐘領域已經(jīng)迅速發(fā)展成為最令人興奮和被廣泛研究的領域之一，涵蓋了健康老齡化、老年病學、生態(tài)學、法醫(yī)學、心理學和社會科學等多個領域。表觀遺傳時鐘已被證明適用于任何哺乳動物物種，并被用于測試抗衰老和細胞再生策略的功效，以及其它眾多應用場景。然而，除了表觀遺傳有絲分裂鐘外，這些時鐘的潛在生物學機制仍然有待發(fā)掘。

該研究對表觀遺傳時鐘的工作原理提出了實質(zhì)性的新見解。Andrew?E.?Teschendorff研究員表示：“這闡明了實際年齡與生物年齡的二分性。盡管乍聽起來令人驚訝——基于一個隨機過程可以構建出一個非常準確的實際年齡預測器，但這個結(jié)果來自于相對簡明的數(shù)學過程，因為單個細胞中DNA 甲基化變化的隨機性在細胞群體中被平均掉了”。隨機DNA 甲基化變化在細胞群體中平均的凈效應是累積DNA甲基化變化的線性變化。相反，已知的導致年齡加速的生物過程，例如吸煙引起的解毒通路的激活，本質(zhì)上是非隨機的。正如Andrew E. Teschendorff研究員所闡述的那樣，這些認識與發(fā)現(xiàn)十分重要，因為以往人們認為生理年齡加速可能只是反映了隨機DNA甲基化變化的增加，然而來自其實驗室的數(shù)據(jù)表明情況并非如此。研究組的工作還展示了這一規(guī)則的唯一例外是表觀遺傳有絲分裂時鐘，在癌癥或腫瘤前病變中，有絲分裂年齡的加速體現(xiàn)在隨機DNA甲基化變化的增長率上，這表明與細胞分裂相關的DNA甲基化變化本質(zhì)上是隨機的。

中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所Andrew E. Teschendorff研究員為該論文的通訊作者，博士研究生童惠格為該論文的第一作者。該研究得到了國家自然科學基金委和中國科學院有關項目的資助。研究中使用數(shù)據(jù)來自公開數(shù)據(jù)庫。

原文鏈接?https://www.nature.com/articles/s43587-024-00600-8

左圖：時鐘代表表觀遺傳時鐘，決定時鐘的指針走動和預測實際年齡的準確性的隨機過程在這里用時鐘指針附近滾動的骰子來表示。時鐘的表觀遺傳性，表現(xiàn)為DNA甲基化隨著年齡的增長而緩慢變化，在這里用時鐘圓周上的棒棒糖來表示，其顏色（代表二元的DNA甲基化）隨著年齡（用圓周上的位置來表征）的增長而逐漸改變。
右圖：作為疾病風險因素（如病毒感染、吸煙、性別）的結(jié)果，時鐘可能顯示出年齡加速，在這里以“分針”轉(zhuǎn)動為標志，但在“分針”周圍沒有骰子，表明潛在的過程是非隨機的。“時針”上的骰子意味著隨機過程仍然存在。年齡加速也由棒棒糖改變其DNA甲基化狀態(tài)的速度的增加來表示。