近年來，過渡金屬催化的不對稱?³-取代反應(yīng)已成為構(gòu)建手性不飽和片段的重要途徑。何智濤課題組一直致力于非經(jīng)典的?³-取代反應(yīng)的研究，并探索了一系列催化轉(zhuǎn)化策略 (JACS,2021, 143, 7285；Nat. Commun. 2021, 12, 5626; Nat. Synth. 2023, 2, 37; ACIE,2023, 62, e202215568; JACS,2023, 145, 3915; ACIE, 2023, 62, e202301556; ACIE, 2023, 62, e202307628; Nat. Commun. 2023, 14, 6303; ACIE, 2023, 62, e202314517; CCS Chem, 2024, 10.31635/ccschem.024.202404296.）。在此基礎(chǔ)上，該課題組進(jìn)一步探索了尚處于研究空白的烯丙位惰性碳-碳鍵的不對稱活化轉(zhuǎn)化，突破了一直以來關(guān)于烯丙位碳^_碳鍵是作為反應(yīng)的產(chǎn)物而不能作為起始原料的觀念。同時(shí)，該研究提出了新的去消旋化烯丙基取代的反應(yīng)機(jī)制，即通過形成共軛二烯中間體而產(chǎn)生統(tǒng)一的烯丙基金屬物種，從而實(shí)現(xiàn)底物的去消旋化。

相對于不對稱C-H鍵活化轉(zhuǎn)化，惰性C-C鍵的不對稱轉(zhuǎn)化研究非常有限，且多局限于張力環(huán)結(jié)構(gòu)底物。而非張力C(sp³)-C(sp³) 鍵的催化不對稱官能團(tuán)化的研究幾乎處于空白階段。近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所何智濤課題組在國際知名化學(xué)期刊Nature Synthesis上在線發(fā)表了題為 “Intermolecular Asymmetric Functionalization of Unstrained C(sp³)-C(sp³) Bonds in Allylic Substitution Reactions”的研究論文 (Nat. Synth.?2024,?10.31635/ccschem.024.202404296.)。該工作實(shí)現(xiàn)了烯丙位惰性烷基C-C鍵的催化不對稱官能團(tuán)化。通過不同的催化條件，可分別實(shí)現(xiàn)消旋底物的動力學(xué)拆分和動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程（圖1）。經(jīng)典的不對稱烯丙取代反應(yīng)中，C-C鍵的形成通常是反應(yīng)進(jìn)行的方向。而該工作證明烯丙位C-C鍵也可以作為不對稱烯丙基取代的反應(yīng)底物，顛覆了以往的認(rèn)知。

該工作通過大量的機(jī)理實(shí)驗(yàn)并結(jié)合DFT計(jì)算，揭示了底物的去消旋化過程是通過形成共軛二烯中間體完成的，從而實(shí)現(xiàn)消旋底物的動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化。這不同于經(jīng)典的關(guān)于烯丙基底物的去消旋化的機(jī)理途徑，即依賴于烯丙基金屬交換實(shí)現(xiàn)。

圖1 非張力碳-碳鍵的不對稱官能團(tuán)化反應(yīng)

上述工作主要由陳葉偉、邱業(yè)皓和劉洋等人共同完成。感謝國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和上海有機(jī)所等的資助。