2024年7月16日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心熊志奇團隊、福建醫(yī)科大學(xué)陳萬金團隊聯(lián)合臨港實驗室程學(xué)文副研究員，在神經(jīng)科學(xué)期刊Neuron雜志上發(fā)表題為“Astrocytes modulate brain phosphate homeostasis via polarized distribution of phosphate uptake transporter PiT2 and exporter XPR1”的研究論文，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控腦內(nèi)磷酸根離子穩(wěn)態(tài)和腦鈣化發(fā)生發(fā)展的分子與細(xì)胞機制。

西班牙馬德里的普拉多博物館（Museo del Prado），陳列著一幅由十五世紀(jì)荷蘭畫家希羅尼穆斯·博斯（Hieronymus Bosch）創(chuàng)作的《瘋狂之石的提取》（”The Extraction of the Stone of Madness”）。油畫描繪了一名醫(yī)生試圖從患者腦中取出一塊可能導(dǎo)致愚昧的“瘋狂的石頭”的場景(圖1左)。1930年，德國醫(yī)生Karl Theodor Fahr報道了在患有腦功能障礙的患者腦內(nèi)，確實存在磷酸鈣沉積形式的“瘋狂的石頭”(圖1右)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)腦鈣化是一種非常常見的神經(jīng)退行性病變，60歲以上老年人群的腦鈣化發(fā)生率高達(dá)20%。由于基因突變導(dǎo)致的原發(fā)性基底節(jié)腦鈣化，簡稱PFBC或者Fahr病，人群發(fā)病率近0.6%。腦鈣化癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括運動、認(rèn)知和精神障礙、癲癇以及頭痛等。目前沒有有效防治藥物。

熊志奇教授團隊與陳萬金教授團隊長期合作，致力于神經(jīng)疾病新致病基因的鑒定與功能研究。 2018年報道了腦鈣化的首個隱性遺傳突變致病基因MYORG，有別于其它腦鈣化的致病基因，MYORG特異性表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子穩(wěn)態(tài)與能量代謝的調(diào)控以及血腦屏障維持等重要功能。在人體血液中，無機磷酸根離子維持在0.8到1.5 mM之間，而在腦脊液中濃度僅為0.35到0.5 mM。另外，大腦消耗了人體20%的能量，神經(jīng)活動過程的能量代謝可導(dǎo)致的局部無機磷酸根離子濃度升高，可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性和磷酸鈣沉積。從腦鈣化的致病基因MYORG的細(xì)胞特異性表達(dá)現(xiàn)象，研究人員解析了星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控腦內(nèi)磷酸根離子穩(wěn)態(tài)以及腦鈣化發(fā)生發(fā)展的分子機制。

結(jié)合多種標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)磷轉(zhuǎn)運體基因Pit2和Xpr1在星形膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，而神經(jīng)元則主要表達(dá)Pit1和Xpr1。星形膠質(zhì)細(xì)胞圍繞突觸間隙的突起小葉（leaflet）中高表達(dá)磷轉(zhuǎn)入蛋白PiT2，而包裹血管的終足(end-feet)結(jié)構(gòu)則富集分布磷轉(zhuǎn)出蛋白XPR1，這種極化的分布模式賦予了星膠細(xì)胞特殊的磷轉(zhuǎn)運潛能(圖2a, 2b)。星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除編碼磷酸根離子攝入型轉(zhuǎn)運體的Pit2基因，或者編碼磷酸根轉(zhuǎn)出轉(zhuǎn)運體的Xpr1基因，均可導(dǎo)致腦脊液中的磷酸根濃度顯著上升，而其它類型神經(jīng)細(xì)胞中的敲除對腦脊液中磷酸根濃度影響較小，證明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過PiT2和XPR1在維持腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)中起主導(dǎo)作用。通過建立基于³²P同位素標(biāo)記的體系，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的磷酸根離子轉(zhuǎn)運能力是神經(jīng)元的2.5倍。在星形膠質(zhì)細(xì)胞敲除Pit2基因導(dǎo)致其磷攝取能力下降70%；腦鈣化隱形遺傳致病基因產(chǎn)物—MYORG，促進(jìn)星形膠質(zhì)的PiT2的細(xì)胞膜表達(dá)且增強其磷酸根轉(zhuǎn)運能力。最后，采用可穿透血腦屏障的AAV遞送體系，在Pit2基因全身敲除的動物模型上特異性地在星形膠質(zhì)細(xì)胞中回補PiT2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Pit2全敲小鼠的腦脊液磷酸根離子水平明顯降低，腦內(nèi)的鈣化沉積也得到顯著改善(圖2c)，有望為腦鈣化患者提供一種基于病因修復(fù)的新型基因療法。

磷是生命重要的元素，人體的血液中磷酸根離子水平的異?？梢l(fā)嚴(yán)重疾病。血磷水平的升高導(dǎo)致血管和心臟瓣膜鈣化可造成心血管功能障礙并危及生命。有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)動物血液中磷酸根離子濃度的高低與不同物種的平均壽命呈線性負(fù)相關(guān)。本研究揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控腦內(nèi)磷酸根離子穩(wěn)態(tài)的分子機制 (圖3)，同時發(fā)現(xiàn)腦鈣化的發(fā)生與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的直接而重要的病理機制關(guān)系。此項基礎(chǔ)科學(xué)家與臨床專家的合作研究成果為理解衰老和神經(jīng)退行性病變的代謝機制、新型研發(fā)措施干預(yù)開啟了新的方向。

該文章的共同第一作者為臨港實驗室程學(xué)文博士、福建醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院趙淼博士、臨港實驗室陳蕾博士、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心黃晨偉。熊志奇研究員、陳萬金教授、程學(xué)文副研究員為共同通迅作者。中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蒲慕明研究員、竺淑佳研究員、劉靜宇研究員和周嘉偉研究員，北京腦科學(xué)與類腦研究中心戈鵡平研究員，上海交通大學(xué)精神衛(wèi)生中心朱永川教授為該研究提供了大力支持和指導(dǎo)。相關(guān)研究組的同學(xué)與同事，單位平臺與工作人員提供了重要支持。本項目受到國家科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學(xué)基金委、上海市、臨港實驗室和福建省科委的經(jīng)費資助。