由于成年哺乳動物的中樞神經系統(tǒng)再生能力非常有限，脊髓損傷 (spinal cord injury,SCI) 造成的傷害大多不可逆，往往導致永久性的運動、感覺和自主神經功能障礙。盡管SCI的病程發(fā)展可以持續(xù)數月至數年，但最主要、最劇烈的改變則發(fā)生在損傷后的數小時至數天內。因此，系統(tǒng)性地解析SCI在不同時間、不同損傷距離、不同解剖區(qū)域和不同細胞類別中發(fā)生的基因表達改變、分子調控程序和細胞響應機制對于全面理解SCI的病理過程和制定有效治療方案至關重要。

2024年7月18日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心方燕姍課題組和合作者在Developmental Cell在線發(fā)表了題為“A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2”的最新論文。該研究利用空間轉錄組技術對SCI后分子和細胞水平的復雜變化進行了全面深入的梳理和分析，刻畫了SCI后基因表達和分子變化的時空特征并繪制原位細胞互作網絡圖譜，由此發(fā)現了一類SCI后定向遷移的、高表達Insulin-like growth factor binding protein 2 (Igfbp2) 的星型膠質細胞亞群，并進一步揭示其分泌蛋白IGFBP2可以促進脊髓損傷后的功能恢復。

以往對SCI分子表達圖譜的研究主要依賴單細胞測序，但該技術缺乏空間位置信息和對應的解剖學注釋，并且由于單細胞分離方法的局限使得某些細胞類別比如神經元、星型膠質細胞等的捕獲比例遠低于其生理狀態(tài)下的占比。在最新發(fā)表的這項研究中，方燕姍課題組與合作者以小鼠脊髓全橫斷模型為例進行了基于10xVisium的多維空間轉錄組測序，并建立了SCI的交互式時空數據庫（https://spasi.ccla.ac.cn/）。更具創(chuàng)新意義的是，該團隊通過自主開發(fā)空間轉錄組數據分析的新計算策略和工具，繪制出脊髓損傷后原位細胞-細胞交互的動態(tài)圖譜。

通過對以上數據的深度整合分析，研究人員發(fā)現了一類在SCI后從脊髓白質向灰質定向遷移的星型膠質細胞亞群，并通過譜系追蹤等實驗證實了這類亞群的存在及其細胞來源，該團隊將其命名為“injury-induced, gray matter-relocated astrocytes (Astro-GMii)”。在接下來的機制和功能研究中，該團隊發(fā)現Astro-GMii亞群在SCI后高表達Igfbp2基因，后者不僅可以促進星型膠質細胞的遷移、增殖和反應性，并且其編碼的分泌蛋白IGFBP2可以加速神經軸突的生長。在體內實驗中，基于IGFBP2蛋白制備的生物復合材料可以明顯提高SCI后脊髓神經元的存活率并有效促進SCI小鼠的感覺和運動功能的恢復。

圖1?SCI引起Astro-GMii細胞激活和遷移并表達分泌蛋白IGFBP2促進神經修復的示意圖

綜上，該工作不僅為理解受損脊髓的時空重組提供了豐富的分子信息和有用的數據分析工具，而且鑒定出具有SCI治療潛力的新靶點IGFBP2蛋白，為未來推進相關轉化研究和進一步的機制探索奠定了基礎。

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心方燕姍研究員、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院彭廣敦研究員和暨南大學李昂副研究員為該文共同通訊作者；中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心博士研究生王澤清、欒天樂和中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士研究生李竺霞為共同第一作者。該工作得到國家自然科學基金杰青項目、重點項目、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院和上海市科委等項目和基金的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.06.016