10月18日，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所樂穎影團(tuán)隊題為“Glycerol Kinase Drives Hepatic de novo Lipogenesis and Triglyceride Synthesis in Nonalcoholic Fatty Liver by Activating SREBP-1c Transcription, Upregulating DGAT1/2 Expression, and Promoting Glycerol Metabolism”的研究論文。該研究揭示了肝臟甘油激酶在脂代謝穩(wěn)態(tài)維持中的作用及其在非酒精性脂肪肝發(fā)生過程中促進(jìn)肝細(xì)胞脂合成的分子機(jī)制，為非酒精性脂肪肝的防治提供了新靶標(biāo)。

非酒精性脂肪肝（NAFL）是2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂疾病的風(fēng)險因子，并可發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌。探索NAFL的發(fā)病機(jī)制有助于尋找防治NAFL的新靶標(biāo)。

肝臟脂肪酸從頭合成和甘油三酯（TG）合成增加是NAFL患者肝臟脂質(zhì)累積的重要原因。調(diào)控脂合成的轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的表達(dá)升高是NAFL患者肝臟脂合成增加的重要因素，但其升高機(jī)制尚不完全清楚。甘油激酶（GK）通過催化甘油生成3-磷酸甘油參與TG合成，但GK是否參與NAFL的發(fā)生未見報道。

在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的NAFL模型小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟Gk的表達(dá)升高并且與肝臟TG含量、血清TG水平呈正相關(guān)。當(dāng)NAFL小鼠敲減肝臟Gk后，肝臟Srebp-1c及其下游的脂肪酸合成和TG合成相關(guān)酶、以及TG合成相關(guān)酶Dgat1/2的表達(dá)都顯著降低，肝臟脂質(zhì)累積顯著減輕，血清TG水平顯著降低。此外，在HFD或高脂和高蔗糖飲食誘導(dǎo)的NAFL模型小鼠以及遺傳性NAFL模型小鼠（ob/ob、db/db小鼠）中，發(fā)現(xiàn)肝臟Gk和Srebp-1c的表達(dá)顯著增加，并且兩者的升高呈正相關(guān)。這些結(jié)果提示GK升高可能通過SREBP-1c介導(dǎo)促進(jìn)肝臟脂合成。進(jìn)一步通過在小鼠肝臟以及離體培養(yǎng)的肝細(xì)胞過表達(dá)Gk、或在過表達(dá)Gk的同時敲減Srebp-1c或抑制脂肪酸合成相關(guān)酶，證實肝細(xì)胞GK表達(dá)升高通過上調(diào)SREBP-1c表達(dá)而促進(jìn)脂合成相關(guān)酶表達(dá)，導(dǎo)致脂肪酸從頭合成和TG合成增加。

研究人員探討了HFD導(dǎo)致肝臟GK表達(dá)升高的機(jī)制。發(fā)現(xiàn)在HFD誘導(dǎo)NAFL的過程中，血液膽固醇和游離脂肪酸的升高早于肝臟GK表達(dá)的升高。膽固醇和脂肪酸能促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)GK；脂肪酸通過上調(diào)ERG1表達(dá)而促進(jìn)GK表達(dá)。這些結(jié)果提示膽固醇和脂肪酸是HFD引起肝臟GK表達(dá)升高的重要因素。

研究人員進(jìn)一步探討了小鼠GK調(diào)控Srebp-1c表達(dá)的分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)GK通過直接與Srebp-1c基因的啟動子區(qū)域結(jié)合促進(jìn)Srebp-1c基因轉(zhuǎn)錄，并且還通過與SREBP-1c蛋白結(jié)合，促進(jìn)SREBP-1c對自身基因轉(zhuǎn)錄的正反饋調(diào)控。此外，還發(fā)現(xiàn)人的GK也通過以上途徑調(diào)控SREBP-1c基因表達(dá)。GK與SREBP-1c的結(jié)合部位不局限于GK的某一區(qū)域，GK對SREBP-1c基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控不依賴其酶活性。

最后，研究人員探討了肝臟GK在生理性脂穩(wěn)態(tài)維持中的作用。發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下，GK通過調(diào)控甘油代謝在TG合成及脂穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用，其作用不依賴于對Srebp-1c基因表達(dá)的調(diào)控。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)在生理情況下，肝臟GK通過調(diào)控甘油代謝參與TG合成，在脂穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。在高脂飲食時，血液中膽固醇和游離脂肪酸水平的升高促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)GK，GK升高不僅通過促進(jìn)甘油代謝增加TG合成，還通過促進(jìn)SREBP-1c基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)脂合成相關(guān)酶表達(dá)，使脂肪酸和TG合成增加，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累和血液TG升高。該研究不僅揭示了GK調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的新機(jī)制及其在飲食導(dǎo)致的NAFL發(fā)生中的作用，而且為NAFL的防治提供了新靶標(biāo)。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生歐陽舒毓為該論文第一作者，樂穎影研究員為該論文通訊作者。該研究得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、應(yīng)浩研究員等的大力支持，以及所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、高分辨質(zhì)譜技術(shù)系統(tǒng)、實驗動物技術(shù)平臺的支持。該研究獲得國家自然科學(xué)基金項目資助。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418169/

圖：高脂飲食誘導(dǎo)脂肪肝的過程中GK促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)累積的模式圖