10月24日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)陳玲玲研究員受邀在The New England Journal of Medicine期刊發(fā)表了題為：“Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion”的科學(xué)評(píng)述（Science Behind the Study），介紹了Ganesh et al.同期發(fā)表的關(guān)于長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）CHASERR單倍劑量不足導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育疾病的科學(xué)依據(jù)，并論述了CHASERR劑量效應(yīng)的生理病理學(xué)意義。

lncRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷且不具備蛋白質(zhì)編碼能力的核糖核酸分子。雖然已有大量的細(xì)胞與動(dòng)物模型揭示了多個(gè)lncRNA以不同的分子機(jī)制參與基因表達(dá)調(diào)控，但臨床上由于lncRNA表達(dá)缺陷而導(dǎo)致遺傳學(xué)疾病的直接證據(jù)還很少，其生理病理學(xué)意義有待明確。

Ganesh et al.報(bào)道了三例因CHASERR單倍體缺陷引起劑量不足而導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育缺陷的兒童臨床病例?；純号R床表現(xiàn)為：嚴(yán)重發(fā)育遲緩、先天性面部發(fā)育畸形、腦髓鞘萎縮和大腦皮層退化等嚴(yán)重腦病特征。

陳玲玲研究員詳細(xì)論述了由CHASERR單倍體缺失致神經(jīng)發(fā)育缺陷的科學(xué)依據(jù)。CHASERR是一個(gè)保守的lncRNA，在15號(hào)染色體上位于染色質(zhì)重塑酶Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 （CHD2）基因的上游，可以順式調(diào)控CHD2的表達(dá)。已有報(bào)道表明，小鼠中Chaserr對(duì)于維持CHD2蛋白質(zhì)表達(dá)水平至關(guān)重要；純合體Chaserr敲除小鼠導(dǎo)致產(chǎn)后早期致死，雜合體敲除導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育阻滯（Nature Communications, 2019）。在三例患兒中，CHASERR單倍劑量不足導(dǎo)致了CHD2表達(dá)上升，引起受CHD2調(diào)控的神經(jīng)功能基因表達(dá)失調(diào)，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。值得注意的是，CHD2蛋白的表達(dá)劑量不足也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)疾病的發(fā)生（GeneReviews, 2021）。因此，CHASERR的生理病理功能具有計(jì)量依賴(lài)性，并且精準(zhǔn)調(diào)控CHD2的表達(dá)。基于此，本文提出了CHASERR可以作為相關(guān)患者病因篩查的候選靶標(biāo)，并指出在動(dòng)物模型中證實(shí)具有功能的lncRNA可能也是疾病發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子。

分子細(xì)胞卓越中心陳玲玲研究員為該文的唯一作者。

文章鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2411291

CHASERR單倍劑量不足導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育疾病