Nature Synthesis | 上海藥物所發(fā)展基于芳酮接力Catellani反應(yīng)實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物多位點(diǎn)修飾的新策略
文章來源：上海藥物研究所 | 發(fā)布時(shí)間：2024-10-29 | 【打印】 【關(guān)閉】
2024年10月25日，中國科學(xué)院上海藥物研究所戴輝雄課題組與國科大杭州高等研究院藍(lán)樂夫課題組合作在國際知名期刊Nature Synthesis發(fā)表了題為 “Multi-site modifications of arenes using ketones as removable handles enabled by Pd and norbornene cooperative catalysis”的研究論文。該論文通過鈀/降冰片烯催化下芳酮官能團(tuán)接力Catellani反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)芳烴的多位點(diǎn)修飾，并進(jìn)一步應(yīng)用于脫氫松香酸分子庫的構(gòu)建。
天然產(chǎn)物具有獨(dú)特且多樣的分子結(jié)構(gòu)，是藥物研發(fā)的重要來源。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有超過50%的小分子藥物直接或間接地來源于天然產(chǎn)物。然而由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、來源局限，限制了其在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用。因此，發(fā)展有效的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾的方法與策略以提高生物活性、改善藥物代謝性質(zhì)、減輕毒性，成為藥物研發(fā)的研究熱點(diǎn)。目前，化學(xué)家主要過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化、碳-氫鍵活化等策略以實(shí)現(xiàn)對(duì)天然產(chǎn)物單一位點(diǎn)的修飾。碳-碳鍵是有機(jī)分子最為核心的化學(xué)鍵。發(fā)展碳-碳鍵斷裂與重組的新方法為藥物分子及天然產(chǎn)物的合成、改造提供便捷路徑。芳酮是一類重要的有機(jī)化合物，其廣泛存在于藥物分子，功能材料和天然產(chǎn)物中。同時(shí)酮的合成已非常成熟，可以通過羧酸的Weinreb酮合成法、Friedel-Crafts?；纫?。近年來，戴輝雄課題組發(fā)展了配體促進(jìn)的非張力芳酮碳-碳鍵活化策略，通過與不同的親核試劑反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了芳酮的硼化、芳基化、炔基化、烯基化、烷基化及硅化等多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化(Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 65, e202319773; Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 14388; ACS Catal. 2021, 11, 1758; ACS Catal. 2022, 12, 82; Sci. China Chem. 2023, 66, 2037; Org. Lett. 2021, 23, 2147; Chem. Commun., 2021, 57, 9716; Org. Lett. 2021, 23, 8291; Org. Lett. 2022, 24, 7344; Chem. Commun. 2023, 59, 3269; J. Org. Chem. 2022, 87, 6807; iScience 2022, 25, 104505; Chin. J. Chem. 2023, 41, 3587; Tetrahedron Lett. 2022, 95, 153721)。在該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)展了基于芳酮碳-碳鍵活化的Catellani反應(yīng)，通過鈀/降冰片烯催化下芳酮官能團(tuán)的連續(xù)接力，實(shí)現(xiàn)對(duì)天然產(chǎn)物多位點(diǎn)修飾。作者以廉價(jià)易得的苯為起始原料，通過傅克?；?、酮導(dǎo)向的鄰位碳?xì)滏I氟化以及芳酮接力Catellani反應(yīng)，構(gòu)建了高附加值的1,2,3,4-, 1,2,3,4,5- 以及1,2,3,4,5,6-多取代芳烴骨架。研究人員還通過該策略，快速構(gòu)建了基于天然產(chǎn)物脫氫松香酸的分子庫，并通過對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）USA300 LAC 和化膿性鏈球菌 ATCC 12344的抗菌活性篩選，得到高活性的苗頭化合物。
圖：基于酮官能團(tuán)接力實(shí)現(xiàn)芳烴多位點(diǎn)修飾
南京中醫(yī)藥大學(xué)-中國科學(xué)院上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)博士生陶開亮、上海藥物所博士后王星、博士生劉歡為本文共同第一作者。上海藥物所戴輝雄研究員、徐輝副研究員和國科大杭州高等研究院藍(lán)樂夫研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、上海市學(xué)術(shù)研究帶頭人項(xiàng)目以及上海市超級(jí)博士后計(jì)劃項(xiàng)目的資助。
