有一大類神經(jīng)退行性疾病，包括AD, CTE以及額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）等，均以富集于軸突的微管結(jié)合蛋白tau的病理性沉積為特征，這類疾病也被統(tǒng)稱為tau蛋白?。╰auopathy）。在這些疾病的發(fā)病過(guò)程中，tau蛋白會(huì)發(fā)生異常的錯(cuò)誤折疊，形成病理性的多聚體結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步招募更多生理性正常tau蛋白形成穩(wěn)定的病理性纖維，繼而以類似朊蛋白的模式在腦內(nèi)的擴(kuò)散傳播。這些具備模板作用和自我擴(kuò)增能力的tau蛋白被視為病理發(fā)生過(guò)程中的“種子”。Tau蛋白的病理傳播程度和范圍與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)，但是調(diào)控這一過(guò)程的機(jī)制尚不清楚。tau蛋白病理種子是如何形成的，有哪些因素引發(fā)或促進(jìn)了tau蛋白病理發(fā)生，是AD及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域的一個(gè)核心問(wèn)題。

　　與此同時(shí)，大多數(shù)tau蛋白病為散發(fā)性，沒(méi)有明顯的家族性遺傳致病突變。但CTE常見于經(jīng)歷過(guò)rTBI的個(gè)體中，其組織病理學(xué)與AD和FTLD患者形似，臨床證據(jù)提示TBI與包括AD在內(nèi)的多種tau蛋白病的病理發(fā)生機(jī)制具有關(guān)聯(lián)性。

　　在研究中，研究人員改進(jìn)發(fā)展了新型的rTBI小鼠模型，在常用的tau蛋白疾病模型小鼠PS19中觀察到了類似人類腦中的病理特征，如膠質(zhì)細(xì)胞激活，神經(jīng)元和軸突損傷等。在研究TBI的發(fā)病機(jī)制時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)TBI處理后，老年而不是年輕PS19小鼠會(huì)表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)元胞體纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles, NFT）狀的tau蛋白病理。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，年老而非年輕的PS19小鼠腦內(nèi)已經(jīng)可以檢測(cè)到不可溶的磷酸化tau蛋白，提示已經(jīng)有病理“種子”產(chǎn)生（圖1）。于是假設(shè)TBI可以促進(jìn)病理種子“生根發(fā)芽”。

圖1. rTBI在老年P(guān)S19小鼠而非年輕PS19小鼠中誘導(dǎo)NFT形成 

　　于是在隨后的研究中，研究人員采用預(yù)先注射的方式，分別在年輕PS19小鼠和WT小鼠腦內(nèi)立體定位注射外源性tau蛋白種子，然后施加TBI處理加以驗(yàn)證，均得到了相同的結(jié)果，即TBI促進(jìn)了tau病理蛋白的形成和傳播。

　　進(jìn)一步對(duì)未播種任何外源tau蛋白種子的WT小鼠進(jìn)行TBI處理，發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)束（optic tract），TBI處理誘導(dǎo)了tau病理蛋白產(chǎn)生及組織萎縮，說(shuō)明神經(jīng)病變的發(fā)生（圖2）。

圖2. rTBI在未播種任何病理tau蛋白種子的WT小鼠中誘導(dǎo)點(diǎn)狀tau病理蛋白產(chǎn)生

　　這些驗(yàn)證有力地證明了TBI能夠誘導(dǎo)Tau蛋白的異常聚集和傳播。無(wú)論是外源性tau病理種子誘導(dǎo)的還是未播種tau蛋白種子的實(shí)驗(yàn)，都提供了關(guān)聯(lián)TBI和tau蛋白相關(guān)疾病病理發(fā)生機(jī)理的證據(jù)。

　　研究人員接下來(lái)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在腦外傷的早期階段，盡管幾乎無(wú)法檢測(cè)到tau病理蛋白的存在，但微管完整性已經(jīng)發(fā)生變化，使用能夠透過(guò)血腦屏障的微管穩(wěn)定劑可以修復(fù)微管損傷，從而減少TBI引起的tau蛋白病理的進(jìn)一步發(fā)展（圖3）。此外，長(zhǎng)期使用這種穩(wěn)定劑還可以挽救TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)變性，功能丟失（圖4）。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示微管破壞可能是tau蛋白病理發(fā)生的上游事件，并在該病理發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

圖3. rTBI破壞軸突微管

圖4. 功能性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證rTBI引起的小鼠視神經(jīng)功能異?？梢员晃⒐芊€(wěn)定劑挽救 

　　這項(xiàng)研究的證明了TBI促進(jìn)病理性tau蛋白的形成和神經(jīng)退行性變化的發(fā)生，揭示了TBI與tau蛋白相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)，提供了理解tau蛋白病病理發(fā)生機(jī)理的新角度。研究結(jié)果進(jìn)一步闡明了微管損傷在這一過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，提示了微管穩(wěn)定性可能在調(diào)控tau蛋白異常聚集和傳播過(guò)程中具有重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用能夠透過(guò)血腦屏障的微管穩(wěn)定劑，能夠減輕TBI引發(fā)的神經(jīng)病理?yè)p傷，這為將微管穩(wěn)定劑作為干預(yù)TBI相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，如AD和CTE的潛在治療策略提供了依據(jù)。

　　該論文以中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心賀焯皓課題組的博士研究生趙心怡，曾文和賓夕法尼亞大學(xué)Virginia M.-Y. Lee課題組的徐弘助理教授為共同第一作者，賀焯皓研究員和Virginia M.-Y. Lee教授為本文共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心何凱雯研究員，上?？萍即髮W(xué)王彤教授，中國(guó)科技大學(xué)申勇教授等在本項(xiàng)研究過(guò)程中提供了寶貴的幫助。

　　該工作受到了國(guó)家自然科學(xué)基金委，中國(guó)科學(xué)院，和上海市科委等項(xiàng)目資助。 

　　原文鏈接：http://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo6889