B型分泌素GPCR家族由15種肽類激素受體組成，包括胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、胰高血糖素樣肽受體和甲狀旁腺激素受體等，在體內(nèi)激素平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是治療骨類疾病、代謝性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要藥物作用靶標(biāo)。由于目前對該家族受體的激活機(jī)制及構(gòu)象變化知之甚少，基于其下游信號通路的藥物開發(fā)舉步維艱。

　　中科院上海藥物所徐華強(qiáng)課題組與王明偉課題組合作研究，于近日發(fā)現(xiàn)了B型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）新的激活機(jī)制。2017年3月30日，國際生化及分子生物學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊The Journal of Biological Chemistry在線發(fā)表了題為“Rearrangement of a polar core provides a conserved mechanism for constitutive activation of class B G protein-coupled receptors”的研究論文。

　　該研究工作以胰高血糖素受體為研究對象，提出了其激活的分子機(jī)制，即受體第六跨膜區(qū)被保守極性口袋和疏水區(qū)域限制在非活性構(gòu)象，破壞這兩個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域會使第六跨膜區(qū)的構(gòu)象發(fā)生改變從而產(chǎn)生自我激活效應(yīng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，該保守極性口袋的重組也會導(dǎo)致其他B型GPCR（如血管活性腸肽受體I、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體I、甲狀旁腺激素受體I和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽受體I等）的自我激活，說明重組該保守極性口袋為B型GPCR的共有激活機(jī)制。

　　該研究成果也解釋了人們20年前所觀察到的現(xiàn)象，即為何甲狀旁腺激素受體中的雙位點突變會引起受體發(fā)生自我激活而導(dǎo)致Jansen’s Metaphyseal Chondrodysplasia（一種先天性軟骨發(fā)育異常癥）。

　　論文的第一作者為上海藥物所徐華強(qiáng)課題組殷艷婷博士，通訊作者為入選國家“人才計劃”的徐華強(qiáng)研究員及王明偉研究員。本研究工作由上海藥物所、美國溫安洛研究所、復(fù)旦大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作完成，獲得了國家自然科學(xué)基金委項目、溫安洛基金項目、NIH基金項目、科技部項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、上?？萍及l(fā)展基金、CAS諾和諾德研究基金等的大力支持。

　　文章鏈接：http://www.jbc.org/content/early/2017/03/29/jbc.M117.782987

B型GPCR的TM2、TM3、TM6和TM7的保守氨基酸通過形成極性口袋來穩(wěn)定受體的未激活構(gòu)象