2018年9月13日，生物學(xué)權(quán)威雜志《細(xì)胞》（Cell）刊登中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組和譚敏佳課題組聯(lián)合攻關(guān)的針對腫瘤表觀遺傳異常的精準(zhǔn)治療策略研究成果。該研究針對目前腫瘤表觀遺傳抗腫瘤藥物的臨床用藥困境，揭示了決定組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑實體瘤療效響應(yīng)的核心機(jī)制，提出了新的腫瘤分群策略和聯(lián)合用藥方案，為廣大EZH2高表達(dá)腫瘤的個性化治療指明了方向。

　　表觀遺傳是控制基因組序列信息到蛋白功能和細(xì)胞功能的大門，是后天因素以及環(huán)境與人體信息交流的途徑。表觀遺傳異常是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要因素。染色體中組蛋白的修飾特征是表觀遺傳的重要表現(xiàn)形式，通過控制基因轉(zhuǎn)錄的開與關(guān)決定著癌基因和抑癌基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2是表觀領(lǐng)域備受關(guān)注的抗腫瘤靶點(diǎn)，已有多個抑制劑處于臨床研究。但是，現(xiàn)有的臨床前和臨床前研究證據(jù)均表明，EZH2抑制劑僅對個別含有EZH2激活突變的血液系統(tǒng)腫瘤具有一定的治療效果，對實體瘤治療基本無效，從而極大的限制了這類抑制劑的臨床研究與應(yīng)用空間。

　　研究團(tuán)隊通過對近百株腫瘤細(xì)胞EZH2抑制劑的敏感性和表觀遺傳動態(tài)修飾變化進(jìn)行系統(tǒng)篩查，結(jié)合基于蛋白組組學(xué)的組蛋白修飾全景檢測分析發(fā)現(xiàn)，抑制EZH2會影響數(shù)十種組蛋白修飾狀態(tài)改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞蛋白修飾譜的重塑。其中，組蛋白H3K27位上的甲基化（H3K27me）與乙?；℉3K27ac）之間的相互轉(zhuǎn)化，啟動不同腫瘤細(xì)胞中癌基因信號通路的差異活化，是導(dǎo)致EZH2抑制劑耐藥的重要原因。

　　研究團(tuán)隊進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中本底另一組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1的表達(dá)水平差異，是決定H3K27me與H3K27ac轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。在大多數(shù)的腫瘤特別是實體瘤中，EZH2和MLL1均高表達(dá)，因此，EZH2抑制劑在抑制H3K27甲基化的同時，MLL1會招募p300和CBP形成復(fù)合物并催化H3K27乙酰化，加速H3K27me與H3K27ac之間的轉(zhuǎn)化。這一發(fā)現(xiàn)打破了EZH2在大多數(shù)腫瘤中獨(dú)立存在、發(fā)揮生物學(xué)功能認(rèn)識的局限，揭示EZH2生物學(xué)功能的發(fā)揮與H3K27甲基化與乙酰化互為依存、相互牽制的調(diào)控模式密切相關(guān)，為EZH2抑制劑、p300和BRD4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用提供合理依據(jù)。

　　表觀遺傳的異常在得到抑制劑控制的狀態(tài)下，反饋性激活激酶信號通路可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥、賴以生存的重要原因。團(tuán)隊研究人員進(jìn)一步通過系統(tǒng)性多維組學(xué)的分析，從組蛋白修飾譜-轉(zhuǎn)錄譜-蛋白質(zhì)譜-磷酸化譜的協(xié)同差異化分析發(fā)現(xiàn)，H3K27甲基化與乙?；瑫r抑制時，能夠?qū)е录っ窶APK信號通路的異常激活，證實表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞磷酸化信號網(wǎng)絡(luò)的交互調(diào)控在表觀遺傳藥物耐藥產(chǎn)生的作用。

　　該研究的發(fā)現(xiàn)突破現(xiàn)有認(rèn)識局限，有望將EZH2抑制劑的應(yīng)用推廣到EZH2高表達(dá)的實體腫瘤，極大地拓展了這類抑制劑的臨床應(yīng)用空間，并為難治性腫瘤三陰性乳腺癌、胰腺癌和肝癌提供了治療方案。重要的是，該項研究首次提出的基于MLL1生物標(biāo)志物指導(dǎo)的針對EZH2高表達(dá)腫瘤的三級治療策略，特別是提出的聯(lián)合臨床現(xiàn)有藥物BRD4或MAPK通路抑制劑，有望實現(xiàn)較廣范圍覆蓋EZH2高表達(dá)腫瘤群體的精準(zhǔn)治療方案，同時為其他類型表觀遺傳抑制劑的個性化治療提供了成功范例，具有普遍的指導(dǎo)意義。

　　本研究受到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項，國家自然科學(xué)基金（創(chuàng)新群體項目，重大研究計劃），國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）和國家重點(diǎn)研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項的資助。

　　鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31119-X

MLL1介導(dǎo)的H3K27乙?；黾哟龠M(jìn)癌基因轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)EZH2抑制劑耐藥；依據(jù)MLL1表達(dá)量和反饋性MAPK活化狀態(tài)的分群和治療策略