近日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員劉靜宇研究組通過對(duì)遺傳病家系的連鎖分析和Sanger測(cè)序，并結(jié)合細(xì)胞系模型分析，發(fā)現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱(HSP)致病基因SPAST編碼的截短蛋白質(zhì)spastin可以通過異構(gòu)體特異性的方式干擾微管的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致HSP的發(fā)生。此研究進(jìn)一步提出spastin的截短突變體可能通過長(zhǎng)期的細(xì)胞積累方式影響皮質(zhì)脊髓束的功能，為探究遺傳性痙攣性截癱4型（SPG4）的致病機(jī)制和開展治療提供了新的方向。12月20日，該研究成果在線發(fā)表于《運(yùn)動(dòng)障礙》。 

　　遺傳性痙攣性截癱是一種遺傳和臨床異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是下肢進(jìn)行性痙攣和無力。由SPAST基因突變引起的痙攣性截癱4型是最常見的常染色體顯性遺傳的HSP亞型。目前普遍認(rèn)為該基因突變導(dǎo)致的蛋白質(zhì)功能喪失引起單倍量不足是該疾病的致病機(jī)制，但該學(xué)說并不能很好地闡明痙攣性截癱的臨床表型和突變蛋白質(zhì)功能損傷程度之間的相關(guān)性，并且相應(yīng)的臨床干預(yù)治療進(jìn)展也十分緩慢。

　　SPAST基因主要編碼M1（68 kDa）和M87（60 kDa）兩種異構(gòu)體并發(fā)揮微管剪切活性，維持微管的動(dòng)態(tài)平衡。劉靜宇研究組前期收集了六個(gè)自然村的三個(gè)大的遺傳性痙攣性截癱家系（247名成員，共67名患者），通過連鎖分析將三個(gè)家系的致病區(qū)段同時(shí)定位到SPAST基因座，進(jìn)一步的Sanger測(cè)序證實(shí)所有病人均攜帶SPAST的一個(gè)新的插入突變c.985dupA（p.Met329Asnfs*3），該突變產(chǎn)生兩種截短異構(gòu)體dupA-M1和dupA-M87，這兩種突變體的蛋白質(zhì)降解速率降低。與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)dupA-M1與微管緊密結(jié)合（細(xì)胞內(nèi)纖維狀分布），并且阻斷了微管的解聚過程；而dupA-M87卻均勻地分布于胞質(zhì)與細(xì)胞核中，并未顯示出對(duì)微管解聚的干擾。

　　同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)SPAST突變導(dǎo)致的spastin截短體可以在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)程積累，因此可能導(dǎo)致高表達(dá)spastin的皮質(zhì)脊髓束及其遠(yuǎn)端軸突中產(chǎn)生細(xì)胞毒性。此外，該研究一定程度上揭示了突變體spastin可能通過異構(gòu)體特異性的方式影響皮質(zhì)脊髓束的功能，從而導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱疾病。但是其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/mds.28885

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