中腦多巴胺能神經(jīng)元分化過(guò)程單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄 中科院神經(jīng)科學(xué)研究所供圖 

　　據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）預(yù)計(jì)， 2030年全球有約930萬(wàn)帕金森病（PD）患者，其中中國(guó)約有494萬(wàn)。帕金森病主要是源于中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的退行性病變和丟失，造成了紋狀體多巴胺含量顯著性減少，從而引起肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、和步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)功能障礙。據(jù)悉，臨床上尚無(wú)治愈帕金森病的有效方案，目前的治療方法主要是對(duì)癥治療，包括以左旋多巴為代表的藥物治療和深部腦刺激。然而藥物治療只在早期階段有效，而腦深部刺激只適用于部分病人，隨訪成本高，且會(huì)引起抑郁癥等副作用，因此急需開(kāi)發(fā)新的治療策略和方法。

　　細(xì)胞替代療法（細(xì)胞治療）被認(rèn)為是有前景的PD治療策略。細(xì)胞治療通過(guò)移植外源神經(jīng)細(xì)胞補(bǔ)充丟失的多巴胺能神經(jīng)元，進(jìn)而恢復(fù)腦內(nèi)多巴胺釋放水平，解救患者運(yùn)動(dòng)功能障礙。

　　多能干細(xì)胞（包括人胚胎干細(xì)胞和人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）可以通過(guò)體外分化，產(chǎn)生可移植的中腦多巴胺能神經(jīng)祖細(xì)胞，為細(xì)胞治療提供了大量的可再生的細(xì)胞資源。目前包括中、美、日、澳在內(nèi)的很多國(guó)家相繼開(kāi)展了基于人多能干細(xì)胞技術(shù)的PD細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，然而仍然有很多問(wèn)題需要解決。這些問(wèn)題，包括體外分化得到的移植用供體細(xì)胞存在高度異質(zhì)性；供體細(xì)胞移植后，腦內(nèi)移植物中的目標(biāo)神經(jīng)元（多巴胺能神經(jīng)元）比例通常較低（不超過(guò)10%）；移植物的細(xì)胞組成未知。

　　陳躍軍解釋說(shuō)，因此，如何獲得標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)品，以確保移植后穩(wěn)定且可預(yù)測(cè)的治療效果，仍然是帕金森病細(xì)胞治療在臨床上更廣泛和更安全應(yīng)用面臨的主要挑戰(zhàn)。

　　為解決上述問(wèn)題，研究者首先繪制了人多能干細(xì)胞向中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞分化的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的體外分化過(guò)程模擬了多個(gè)但相鄰的人胎腦區(qū)域的發(fā)育過(guò)程，包括腹側(cè)中腦、中腦-后腦邊界和腹側(cè)后腦，其中只有部分腹側(cè)中腦細(xì)胞可以進(jìn)一步分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元。

　　該結(jié)果解釋了人多能干細(xì)胞向中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞分化產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞類群的原因。研究者進(jìn)一步重建了人中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的分化軌跡，發(fā)現(xiàn)了代表早期或晚期多巴胺能神經(jīng)祖細(xì)胞的特異性表面蛋白分子，且這些表面蛋白分子可以預(yù)測(cè)體外分化得到的異質(zhì)性神經(jīng)祖細(xì)胞群，最終分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元的效率。

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，分化的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞具有更高的治療效力，表現(xiàn)為對(duì)宿主紋狀體更強(qiáng)的多巴胺能神經(jīng)支配和只需要移植少量細(xì)胞（常規(guī)治療細(xì)胞劑量的10%）就可以達(dá)到治療效果。且分選組中，中腦多巴胺能神經(jīng)元被高度富集，非目標(biāo)神經(jīng)元類型大多被剔除。同時(shí)，不同分子標(biāo)記物分選的移植物具有高度一致的神經(jīng)元組成，提示移植高度富集的多巴胺能神經(jīng)祖細(xì)胞可以獲得穩(wěn)定且可預(yù)測(cè)的移植結(jié)果。

　　陳躍軍表示，“該研究為中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞分化過(guò)程中，細(xì)胞異質(zhì)性的產(chǎn)生和移植物中非目標(biāo)細(xì)胞的來(lái)源提供了更全面的理解。同時(shí)我們建立了一種獲得高度純化的供體細(xì)胞的方法，這些供體細(xì)胞移植后可獲得穩(wěn)定且可預(yù)測(cè)的細(xì)胞治療結(jié)果。這一研究為實(shí)現(xiàn)更有效更安全的帕金森病細(xì)胞替代療法邁出了重要的一步?！?/p>

　　此項(xiàng)研究得到科技部、中科院、上海市、基金委的支持。

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