“在我看來，這一國際上首次成功構(gòu)建的嵌合體猴技術(shù)，對(duì)于生物醫(yī)藥的重要性不亞于克隆猴技術(shù)，有著更好的應(yīng)用前景，是構(gòu)建非人靈長(zhǎng)類疾病模型的里程碑發(fā)現(xiàn)?！?1月9日，中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明說，“特別是對(duì)于單個(gè)基因突變?cè)斐傻募膊?，比如漸凍癥，如果有了更好的疾病模型猴，人們就可以對(duì)其采取干預(yù)手段和藥物研究。”
 

　　1984年科學(xué)家們首次實(shí)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞嵌合體小鼠，即把體外培養(yǎng)的胚胎干細(xì)胞注射（嵌合）到小鼠早期胚胎，進(jìn)而得到一個(gè)既有胚胎干細(xì)胞來源又有受體胚胎來源的嵌合體小鼠。這一原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)使得批量產(chǎn)生性狀表現(xiàn)大致相同的小鼠疾病模型成為可能。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人最為接近，建立非人靈長(zhǎng)類疾病模型對(duì)于生物醫(yī)藥研究具有非常重要的意義，然而其中關(guān)鍵的胚胎干細(xì)胞嵌合體技術(shù)研究一直進(jìn)展緩慢。 

　　經(jīng)過5年攻關(guān)，胚胎干細(xì)胞嵌合體猴誕生在了曾經(jīng)誕生過克隆猴的腦智卓越中心。北京時(shí)間11月9日23時(shí)許，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》以封面文章形式在線發(fā)表了這一研究論文。 

　　【國際上首次成功構(gòu)建出生存活的嵌合體猴】

　　如果說受精卵是一顆種子，其發(fā)育的潛力隨著時(shí)間的推移逐步降低，而被譽(yù)為“神奇細(xì)胞”的胚胎干細(xì)胞處于胚胎發(fā)育的早期階段，蘊(yùn)含無限可能性，它不僅可以無限自我復(fù)制更新，還能轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏纹渌愋偷募?xì)胞。 

　　該研究的首要問題正在于獲得具有高效發(fā)育潛能的胚胎干細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)建立了6種不同培養(yǎng)體系下的食蟹猴胚胎干細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)其全面系統(tǒng)評(píng)估。 

　　胚胎干細(xì)胞注射到其他受體胚胎后，往往容易快速凋亡，這也成為影響嵌合的關(guān)鍵。本次研究通過測(cè)試干細(xì)胞注射到受體后的不同培養(yǎng)基和培養(yǎng)時(shí)間的組合，最終得到了既不影響受體胚胎正常發(fā)育又能保證干細(xì)胞存活的培養(yǎng)條件，從而在國際上首次成功構(gòu)建了出生存活的高比例胚胎干細(xì)胞嵌合體猴。 

　　研究團(tuán)隊(duì)將74個(gè)具有明顯嵌合的囊胚移植到40只受體母猴子宮內(nèi)，最后獲得4個(gè)流產(chǎn)的胚胎和6只出生的猴子。一只出生存活猴和一個(gè)流產(chǎn)猴被檢測(cè)到胚胎干細(xì)胞的嵌合，其中出生存活猴中胚胎干細(xì)胞的比例高達(dá)70%左右，流產(chǎn)猴中胚胎干細(xì)胞的比例約為20%。新生的嵌合體猴在出生10天后死亡。 

　　在兩只嵌合體猴的胎盤組織中均發(fā)現(xiàn)了高比例的胚胎干細(xì)胞，而嵌合體小鼠的胎盤組織中幾乎從來沒有過胚胎干細(xì)胞，這說明靈長(zhǎng)類胚胎干細(xì)胞可能具有不同于嚙齒類的獨(dú)特發(fā)育特征。此外，在兩只嵌合體猴的生殖細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了高比例的胚胎干細(xì)胞，這對(duì)后續(xù)基于該技術(shù)的遺傳修飾模型構(gòu)建至關(guān)重要。 

　　【“這在之前沒有得到明確證實(shí)”】

　　“這些研究結(jié)果是非凡的，因?yàn)樘峁┝藦?qiáng)大的證據(jù)，證實(shí)靈長(zhǎng)類胚胎干細(xì)胞可以產(chǎn)生高比例的嵌合體動(dòng)物，這在之前沒有得到明確證實(shí)?！?strong>論文審稿人認(rèn)為，原則上，該研究將為基礎(chǔ)研究和非人類靈長(zhǎng)類遺傳修飾模型的產(chǎn)生開辟新的途徑。具體來說，利用胚胎干細(xì)胞修飾基因的能力，將使目前在受精卵或胚胎階段使用CRISPR（一種基因編輯技術(shù)）難以完成的研究成為可能。 

　　美國科學(xué)家曾認(rèn)為猴胚胎干細(xì)胞不能產(chǎn)生嵌合體?！拔覀?cè)?jīng)證明能夠產(chǎn)生嵌合體猴，不過嵌合體效率僅為0.1-4.5%?！?strong>昆明理工大學(xué)省部共建非人靈長(zhǎng)類生物醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室季維智院士和李天晴教授評(píng)價(jià)，本次研究的嵌合體效率高達(dá)70%，是靈長(zhǎng)類干細(xì)胞多功能研究的一個(gè)重要突破，也為后繼利用干細(xì)胞產(chǎn)生猴疾病模型提供了重要基礎(chǔ)。 

　　據(jù)介紹，該研究嚴(yán)格遵守生物倫理規(guī)范，所有實(shí)驗(yàn)均符合國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)的研究指南，并經(jīng)過腦智卓越中心倫理委員會(huì)審核。腦智卓越中心劉真研究員、孫強(qiáng)研究員以及中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院米格爾 埃斯特班研究員為該論文的共同通訊作者。 

來源 解放日?qǐng)?bào)記者 黃海華 2023年11月9日

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