自然界中大部分生物，從簡單的單細(xì)胞生物，到復(fù)雜的哺乳動物，都擁有按時間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動的本領(lǐng)，稱之為生物節(jié)律。生物節(jié)律是生物體內(nèi)在的時間控制系統(tǒng)，是生物體內(nèi)多種生理學(xué)和生物化學(xué)過程波動的基礎(chǔ)。生物節(jié)律系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)在的生理功能（如睡眠/覺醒系統(tǒng)、體溫、代謝和器官功能等）、適應(yīng)環(huán)境的變化等方面扮演著重要角色。生物節(jié)律紊亂與睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。⒕耦惣膊。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關(guān)。

　　小鼠和果蠅等動物模型因其與人的晝夜活動周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節(jié)律紊亂機(jī)理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長類動物與人類最接近，是研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機(jī)理和診治手段比較理想的動物模型，因此建立非人靈長類生物節(jié)律紊亂模型迫在眉睫。

　　中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊以國家重大需求為導(dǎo)向，致力于節(jié)律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長類動物模型的構(gòu)建，在中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）“腦認(rèn)知與類腦前沿研究”和上海市市級科技重大專項“全腦神經(jīng)聯(lián)接圖譜與克隆猴模型計劃”的大力支持下，經(jīng)過兩年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析也表明其與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達(dá)水平顯著上調(diào)，為模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出了關(guān)鍵的一步。

　　但通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，所獲得的五只BMAL1敲除猴表現(xiàn)出上述癥狀的嚴(yán)重程度不一致，因此不能作為理想的動物模型。為此，中心研究團(tuán)隊在此基礎(chǔ)上，采集了一只睡眠紊亂最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細(xì)胞，通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴，這是國際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

　　2019年1月24日，該成果在我國頂級綜合英文期刊《國家科學(xué)評論》在線發(fā)表了題為《BMAL1敲除獼猴表現(xiàn)出睡眠紊亂與精神相關(guān)異常，BMAL1 knockout macaque monkeys display reduced sleep and psychiatric disorders和《利用體細(xì)胞核移植技術(shù)克隆基因敲除猴模型，Cloning of a gene-edited macaque monkey by somatic cell nuclear transfer》兩篇系列研究論文。

　　上述成果被國際同行評價為：“這項研究首次證實(shí)通過體細(xì)胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴。這為（在短期內(nèi)）生產(chǎn)一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個完美的解決方案。這樣的克隆猴（模型）對人類疾病研究有重要價值”；“這是一個新穎的模型，對疾病醫(yī)療手段研發(fā)極為有用”；“利用（體細(xì)胞）克隆技術(shù)獲得遺傳背景一致的猴模型將會加速對疾病發(fā)病機(jī)理及治療靶點(diǎn)（篩查）的研究進(jìn)程……”。該成果表明中國正式開啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代，為腦認(rèn)知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動物模型；該成果的應(yīng)用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，必將極大地促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，加快我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。

　　五只生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴（2018年11月27日攝）