7月5日，國際學(xué)術(shù)期刊《The Journal of Biological Chemistry》發(fā)表了生化與細胞所胡紅雨課題組的研究論文 “Structural Transformation of the Amyloidogenic Core Region of TDP-43 Protein Initiates Its Aggregation and Cytoplasmic Inclusion”。該論文發(fā)現(xiàn)了TDP-43蛋白C-端區(qū)域的淀粉樣核心序列，闡明了該序列在TDP-43蛋白的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、淀粉樣積聚和包涵體形成過程中的重要作用。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和額顳葉變性（Frontotemporal Lobar Degeneration，F(xiàn)TLD) 是兩類臨床表征相似的神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征是神經(jīng)元的退化，而且在這些神經(jīng)細胞內(nèi)檢測到大量包涵體的存在。胡紅雨課題組先期的研究工作闡明了TDP-43蛋白的35-KDa裂解片段TDP-35是其在細胞質(zhì)內(nèi)形成包涵體的主要原因，并且包涵體的形成引起該蛋白質(zhì)參與RNA加工功能的改變 (Che-MX，et al. FASEB J，2011, 25: 2344)。

研究人員蔣蕾蕾和車美霞等利用生物化學(xué)和細胞生物學(xué)方法首先鑒定出TDP-43蛋白C-端區(qū)域的淀粉樣積聚核心序列。利用核磁共振法解析了該核心序列形成螺旋-轉(zhuǎn)折-螺旋的結(jié)構(gòu)；用圓二色性譜研究發(fā)現(xiàn)，隨著積聚過程的發(fā)生，該核心序列的結(jié)構(gòu)由α-螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)棣?折疊。體外研究表明，野生型TDP-43容易積聚并形成沉淀，而突變或缺失此核心序列的TDP-43則不容易積聚和沉淀。類似的，野生型TDP-43通過裂解成TDP-35片段，容易在細胞質(zhì)內(nèi)形成包涵體，而核心序列突變或缺失的TDP-43在細胞質(zhì)內(nèi)形成包涵體的能力大大降低。這些研究結(jié)果提示淀粉樣積聚核心序列是TDP-43蛋白在病理情況下形成積聚和包涵體的一個重要因素，加深了人們對于細胞內(nèi)包涵體形成和這兩類神經(jīng)退行性疾病病理發(fā)生過程的認識。

該項研究工作得到了國家科技部、基金委、中國科學(xué)院的經(jīng)費支持。