國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）于9月3日在線發(fā)表了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所丁建平研究組關(guān)于FANCM-FAAP24復(fù)合物的最新研究成果。 

范可尼貧血癥（Fanconi anemia，FA）是一種遺傳性血液系統(tǒng)疾病，患者除骨髓造血功能障礙導(dǎo)致全血細(xì)胞減少外，還伴有多發(fā)性先天畸形，并易患多種癌癥。范可尼貧血癥特征之一為細(xì)胞染色體的不穩(wěn)定性，已有研究結(jié)果表明直接參與DNA鏈內(nèi)交聯(lián)損傷修復(fù)過(guò)程的15個(gè)FA蛋白與FA的發(fā)生相關(guān)。其中FANCM通過(guò)不同的區(qū)域分別與MHF1-MHF2復(fù)合物和FAAP24發(fā)生相互作用，在FA通路的起始階段發(fā)揮重要的功能。丁建平研究組近年來(lái)從事FA通路相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能研究，先前已報(bào)道了MHF1-MHF2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，初步闡述了該復(fù)合物參與DNA結(jié)合并發(fā)揮生物學(xué)功能的分子機(jī)制。FANCM和FAAP24屬于XPF家族，FANCM的C端和FAAP24都含有核酸酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)（HhH）₂結(jié)構(gòu)域，二者通過(guò)這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域發(fā)生相互作用，將其它FA蛋白招募到DNA損傷區(qū)域。FANCM-FAAP24復(fù)合物是下游FANCD2發(fā)揮功能所必需的，同時(shí)它們還參與了ATR介導(dǎo)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)等多種生物學(xué)途徑，在維持細(xì)胞染色體穩(wěn)定性過(guò)程中的十分重要。 

丁建平組博士生楊薈等人解析了人源FANCM的C端區(qū)域與FAAP24的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，人源FANCM的C端區(qū)域與FAAP24都含有一個(gè)核酸酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)（HhH）₂結(jié)構(gòu)域，與XPF家族其它成員的結(jié)構(gòu)非常相似。通過(guò)結(jié)構(gòu)比較和序列分析，表明FANCM和FAAP24的核酸酶活性中心的整體結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵氨基酸的側(cè)鏈走向都與XPF家族其它成員非常相似，但是二者活性中心發(fā)揮酶活的關(guān)鍵氨基酸序列發(fā)生了改變，導(dǎo)致活性中心的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，致使FANCM-FAAP24不具有核酸酶活性。此外，XPF家族其它成員的活性中心區(qū)域表面大部分帶正電，而FANCM-FAAP24復(fù)合物活性中心區(qū)域表面大部分為電中性，不利于DNA的結(jié)合。進(jìn)一步生化數(shù)據(jù)也表明FANCM-FAAP24的核酸酶結(jié)構(gòu)域幾乎不能結(jié)合DNA，推測(cè)這也是FANCM-FAAP24喪失核酸酶活性的重要原因之一。不同結(jié)構(gòu)域缺失的截短體的免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，FANCM-FAAP24復(fù)合物的（HhH）₂結(jié)構(gòu)域?qū)λ谌旧|(zhì)上的定位是必須的。通過(guò)結(jié)構(gòu)比較以及表面氨基酸的保守性和帶電性分析，提示FAAP24的第一個(gè)HhH結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合DNA，進(jìn)一步生化數(shù)據(jù)和免疫熒光數(shù)據(jù)顯示，該區(qū)域?qū)?/span>FANCM-FAAP24在染色質(zhì)上的定位至關(guān)重要。另外，研究結(jié)果還提示FANCM通過(guò)與FAAP24和MHF1-MHF2形成的復(fù)合物分別與損傷DNA的單鏈和雙鏈區(qū)域相結(jié)合，來(lái)特異性識(shí)別和結(jié)合DNA損傷區(qū)域。這些研究成果初步闡述了FANCM-FAAP24-MHF復(fù)合物在DNA修復(fù)途徑FA通路中發(fā)揮功能的分子機(jī)制。 　　  

該項(xiàng)工作得到國(guó)家科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。