12月18日，國際學(xué)術(shù)期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所組織干細胞與免疫研究團隊題為“Macrophages promote pre-metastatic niche formation of breast cancer through aryl hydrocarbon receptor activity”的最新研究成果。該研究揭示了巨噬細胞上芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor, AHR）塑造乳腺癌轉(zhuǎn)移前免疫微環(huán)境的新機制，并為靶向轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫提供了潛在的治療策略。

乳腺癌患者死亡的主要原因是遠端器官轉(zhuǎn)移。大量證據(jù)表明，在腫瘤細胞到達遠端轉(zhuǎn)移器官之前，會形成一種特殊的組織微環(huán)境，稱為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（Pre-metastatic niche, PMN），以支持腫瘤細胞的定植、存活和生長。PMN以血管完整性異常、細胞外基質(zhì)重塑，以及抑制性免疫微環(huán)境等為主要特征。腫瘤細胞釋放的細胞因子和生長因子等因素在動員和募集骨髓來源細胞以及調(diào)控PMN形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。值得注意的是,阻斷PMN形成的關(guān)鍵分子可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，深入理解PMN形成的機制對于發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點，預(yù)防或減少腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

腫瘤微環(huán)境中大量浸潤的巨噬細胞在腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著腫瘤微環(huán)境的不斷演變，巨噬細胞逐漸適應(yīng)這一環(huán)境，并獲得免疫抑制的表型，這一表型不僅幫助腫瘤逃逸免疫監(jiān)視，還進一步加速腫瘤的進展和向遠端器官的轉(zhuǎn)移。然而，關(guān)于PMN中的巨噬細胞如何建立免疫抑制微環(huán)境并促進腫瘤遠端器官轉(zhuǎn)移的機制，目前尚未完全明確。利用小鼠三陰性乳腺癌細胞原位肺轉(zhuǎn)移模型，本研究深入解析了乳腺癌進展過程中肺部巨噬細胞功能的變化特征。研究發(fā)現(xiàn)，肺部巨噬細胞AHR活性在乳腺癌進展中呈現(xiàn)動態(tài)變化。在乳腺癌進展早期，巨噬細胞中 Ahr表達和活性逐漸上調(diào)，在乳腺癌細胞原位接種12天時，到達峰值。通過分析乳腺癌肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中各類型巨噬細胞（肺泡巨噬細胞、間質(zhì)巨噬細胞和單核來源巨噬細胞）的比例，研究發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細胞為主要的巨噬細胞類型，并明確在PMN中，AHR在肺泡巨噬細胞的細胞核定位明顯增多。為了探究原發(fā)腫瘤釋放的信號對肺部巨噬細胞AHR活性的影響，研究團隊分別使用腫瘤接種2周的小鼠血清以及乳腺癌細胞條件培養(yǎng)基處理巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)這兩者均可以增強AHR表達，提高其活性，提示腫瘤來源的因子在調(diào)控AHR活性中發(fā)揮了核心作用。

在進一步的機制研究中，研究揭示了巨噬細胞中的AHR活性受到乳腺癌細胞釋放的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）的調(diào)控。AHR作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，通過直接結(jié)合Pdl1的啟動子區(qū)域，導(dǎo)致巨噬細胞表面PD-L1表達上調(diào)，進而促進PMN中調(diào)節(jié)性T細胞的分化，從而塑造免疫抑制狀態(tài)的肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，支持乳腺癌細胞的定植與生長。巨噬細胞缺失Ahr的小鼠盡管原位乳腺癌生長不受影響，但是呈現(xiàn)為乳腺癌肺部轉(zhuǎn)移的明顯減少，且小鼠的存活率顯著提高。同時，研究揭示了GM-CSF誘導(dǎo)的STAT5激活，通過抑制AHR泛素化，升高轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中巨噬細胞的AHR水平，進而提高其活性。與此同時，結(jié)合乳腺癌患者的樣本分析，研究明確了AHR、PD-L1和調(diào)節(jié)性T細胞調(diào)節(jié)軸與乳腺癌進展的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)高AHR表達與乳腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)。該研究揭示了原位腫瘤來源的因子操控遠端器官的促腫瘤轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境形成的新機制。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生姜旭，博士研究生王嘉祺為該論文的共同第一作者，王瑩研究員、時玉舫研究員和李清副研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員、胡國宏研究員、王躍祥研究員的大力支持，以及所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實驗動物技術(shù)平臺的支持。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委項目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02042-5#Sec2

圖：乳腺癌細胞釋放GM-CSF調(diào)控肺臟巨噬細胞AHR信號，塑造轉(zhuǎn)移前免疫抑制微環(huán)境，促進乳腺癌細胞的肺部定植與生長