免疫治療在三陰性乳腺癌（TNBC）中的療效主要依賴于腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤。盡管新輔助化療聯(lián)合免疫治療已獲批準(zhǔn)用于治療晚期TNBC，但其療效仍然有限。全身治療引發(fā)的淋巴系統(tǒng)疾病及腫瘤中免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)，仍是亟待關(guān)注的重要問題。

2025年1月15日，上海藥物所李亞平團(tuán)隊(duì)、上?？萍即髮W(xué)張鵬程團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Nature Communications上發(fā)表了題為“Injectable supramolecular hydrogel co-loading abemaciclib/NLG919 for neoadjuvant immunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究論文。該研究設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種包載細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑阿貝西利（Abe）的可注射超分子多肽水凝膠Abe-NF(g)，該水凝膠由吲哚胺2,3-雙加氧酶-1（IDO-1）抑制劑NLG919-多肽偶聯(lián)物自組裝形成的納米纖維自發(fā)纏繞而成，用于TNBC局部新輔助免疫治療。

基于前期發(fā)現(xiàn)（Adv Mater 2024, 2409130；Adv Mater 2024, 36, 2306676），研究者通過二硫鍵將NLG919與β-折疊形成多肽（CGVVQQHKD）中的半胱氨酸殘基偶聯(lián)，從而構(gòu)建了前藥NLG-HKD。在水溶液中，NLG-HKD自組裝形成納米纖維，并將Abe包載于其疏水核心中。包載了Abe的納米纖維進(jìn)一步纏繞，形成了超分子水凝膠Abe-NF(g)。

Abe-NF(g)的設(shè)計(jì)構(gòu)建及作用機(jī)制

原位注射后，Abe-NF(g)能夠在腫瘤組織中滯留至少7天，作為藥物儲(chǔ)庫持續(xù)釋放Abe和NLG919，改善腫瘤與主要器官之間的藥物分布比例。足夠的Abe腫瘤暴露量能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的經(jīng)典活化，并促進(jìn)CTL分泌白介素2，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。減少Abe的全身暴露有助于最大限度地降低淋巴細(xì)胞減少和肝毒性的發(fā)生。盡管Abe會(huì)上調(diào)IDO-1的表達(dá)，但持續(xù)釋放的NLG919可以局部抑制該酶的活性，從而限制犬尿氨酸的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的激活，進(jìn)而減少免疫抑制的發(fā)生。研究表明，單次注射Abe-NF(g)能夠增加活性CTL在腫瘤中的浸潤及效應(yīng)記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生，顯著抑制TNBC的復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移。

Abe-NF(g)抗腫瘤復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移

上海藥物所碩士生朱彬毓和博士后蔡穎為本文共同第一作者，上海藥物所李亞平研究員、上?？萍即髮W(xué)張鵬程研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、山東省實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目以及中國科學(xué)院等項(xiàng)目的資助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-55904-z

（供稿部門：李亞平課題組；供稿人：蔡穎）