人類面正臨細(xì)菌耐藥性挑戰(zhàn)，無(wú)論是革蘭氏陽(yáng)性菌或革蘭氏陰性菌，如MRSA、MRSE、PRSP、VRE、多藥耐藥性綠膿桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌以及多藥耐藥的結(jié)核分支桿菌等都出現(xiàn)了非常嚴(yán)重的耐藥性。細(xì)菌耐藥性已成為人類健康當(dāng)前面臨的嚴(yán)重威脅之一。

噁唑烷酮是一類全新作用機(jī)制的抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的新型抗菌藥物，這類結(jié)構(gòu)中唯一的上市藥物——利奈唑烷（Linezolid，輝瑞），對(duì)MRSA，MRSE， PRSP引起的感染性疾病有很好療效。2010年銷售額超過(guò)11億美元，是目前全球最暢銷的抗菌藥物。然而利奈唑烷存在口服劑量太大，需每天2次（600mg/片）的缺點(diǎn)，且臨床已有細(xì)菌對(duì)利奈唑胺耐藥的報(bào)道，因此急需開發(fā)抗菌活性更強(qiáng)，藥代特性更優(yōu)，能實(shí)現(xiàn)低劑量給藥（每天僅需1次），特別是能克服利奈唑胺耐藥性的第二代藥物。

中科院上海藥物研究所楊玉社課題組在充分研究現(xiàn)有噁唑烷酮衍生物構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，結(jié)合多年的新藥研究經(jīng)驗(yàn)，歷時(shí)10余年，通過(guò)藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型雙芳環(huán)苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物。苯并噁嗪噁唑烷酮化合物不僅具有全新的結(jié)構(gòu)母核，而且有很強(qiáng)的體內(nèi)外抗多藥耐藥菌活性和優(yōu)良的藥代性質(zhì)。經(jīng)過(guò)廣泛深入構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)代關(guān)系研究篩選出的候選藥物45對(duì)MRSA、MRSE、PRSR以及腸球菌的體外抗菌活性（MIC 0.125 - 0.5 μg/mL）是利奈唑烷（MIC 1- 2 μg/mL）的2-4倍，特別是對(duì)利奈唑烷已產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌的抗菌活性（MIC 0.5-2 μg/mL）是利奈唑烷的8-16倍,是目前文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)利奈唑烷耐藥菌活性最強(qiáng)的化合物之一。在MRSA全身感染小鼠模型中，45（ED50 < 5 mg/kg）體內(nèi)活性幾乎是利奈唑烷的3倍（ED50 = 14.14 mg/kg）。45具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，加之體內(nèi)外抗菌活性是利奈唑烷的數(shù)倍，預(yù)示著它有可能實(shí)現(xiàn)劑量更低且每日1次的理想治療方案。

45有可能發(fā)展成為我國(guó)第二代有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的噁唑烷酮抗菌藥物，相關(guān)研究正在加緊進(jìn)行。

該課題是由辛啟勝博士、樊后興博士和郭彬博士生完成的，研究成果已經(jīng)申請(qǐng)PCT專利（PCT/CN2011/073961）且發(fā)表在美國(guó)《藥物化學(xué)雜志》 （J. Med. Chem. 2011, 54, 7493-7502）上。這是該課題組繼鹽酸安妥沙星之后在創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域又一重要成果。該項(xiàng)目得到國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（No. 2009ZX09301-001)、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No. 20672125）的資助。

文章鏈接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm200614t